Idiopatisk lungfibros: symptom, diagnos och behandlingar

Practice Essentials

Idiopatisk lungfibros (IPF) definieras som en specifik form av kronisk progressiv fibrosande interstitiell lunginflammation med okänd orsak, främst förekommande hos äldre vuxna, begränsade till lungorna och associerad med det histopatologiska och / eller radiologiska mönstret hos vanliga interstitiella Lunginflammation (UIP). {Ref1}

Tecken och symptom

De kliniska symptomen på idiopatisk lungfibros är icke-specifika och kan delas med många lung- och hjärtsjukdomar. De flesta patienterna har en gradvis inbrott (ofta> 6 mo) av dyspné och / eller en icke-produktiv hosta. Cirka 5\% av patienterna har inga presenterande symtom när idiopatisk lungfibros diagnostiseras serendipitöst.

Associerade systemiska symtom som kan uppstå men är inte vanliga vid idiopatisk lungfibros innefattar följande:

  • Viktminskning
  • Lågkvalitativa feber
  • Utmattning
  • Arthralgias
  • Myalgi

Se klinisk presentation för mer detaljer.

Diagnos

Det är viktigt att få en fullständig historia, inklusive medicationshistorik, användning av droger, social historia, yrkesmässig, rekreations- och miljöskyddspåverkan, risker för humant immunbristvirus och granskning av system, för att säkerställa andra orsaker till interstitiell Lungsjukdom utesluts. Diagnosen idiopatisk lungfibros beror på kliniken att integrera och korrelera kliniska, laboratorie-, radiologiska och / eller patologiska data. {Ref2}

Fysisk undersökning hos patienter med idiopatisk lungfibros kan avslöja följande:

  • Fina bibasilar inspirerande knäckor (kardborreband): noteras hos de flesta patienter
  • Digitala klubbar (25-50\%)
  • Lunghögt blodtryck i vila (20-40\%) {ref3}: högljudd P2-komponent i det andra hjärteljudet, en fast delad S2, en holosystolisk tricuspid regurgitationsmugg, pedalödem

laboratorietestning

Resultat från rutinlaboratorier är inte specifika för diagnos av idiopatisk lungfibros. Vissa tester som kan vara till hjälp för att utesluta andra orsaker till interstitiell lungsjukdom inkluderar följande:

  • Antinucleära antikroppar eller reumatoidfaktor titrar: positivt resulterar i cirka 30\% av patienterna med IPF, men titrarna är i allmänhet inte höga {ref4}. Närvaron av höga titrar kan föreslå en bindvävssjukdom
  • C-reaktiv proteinhalt och erytrocytsedimenteringshastighet: förhöjd men icke-diagnostisk vid idiopatisk lungfibros
  • Fullständigt antal blodkroppar: polycytemi (sällsynt)
  • Arteriell blodgasanalys: kronisk hypoxemi (vanlig)
  • Lungfunktionsstudier: Nonspecifika resultat av en restriktiv ventilationsfel och minskad diffusionskapacitet för kolmonoxid (DL CO ) {ref5}

Ett 6-minuters gångprov (6MWT) används ofta i den initiala och longitudinella kliniska bedömningen av patienter med idiopatisk lungfibros. Hos patienter som desaturerar till mindre än 88\% under en 6MWT, är en progressiv nedgång i DL CO (> 15\% efter 6 mo) en stark förutsägelse för ökad dödlighet. {Ref6}

Bildstudier

  • Skanning med hög upplösning av beräknad tomografi (HRCT): Känslig, specifik och nödvändig för diagnos av idiopatisk lungfibros. Visar fläckig, perifer, subpleural och bibasilär retikulär opacitet.
  • Bröstradiografi: onormala fynd men saknar diagnostisk specificitet. Demonstrera perifer retikulära opacitet (nettoliknande linjära och kröklinjära densiteter) övervägande vid lungbaserna, honungskombination (grov retikulär mönster) och lägre volymförlust {ref7}
  • Transthorak ekkokardiografi: Detekterar lunghypertension väl men har varierande prestanda hos patienter med idiopatisk lunghypertension och annan kronisk lungsjukdom {ref3}

Förfaranden

  • Bronkoskopi: Frånvaro av lymfocytos i bronchoalveolär sköljvätska kan vara viktig för diagnosen (ökade neutrofiler [70-90\% av patienterna] och eosinofiler [40-60\% av alla patienter]). Denna procedur kan användas för att utesluta alternativa diagnoser.
  • Kirurgisk lungbiopsi (via öppen lungbiopsi eller videoassistent torakoskopisk kirurgi [moms] [föredraget]): bästa provet för att skilja mellan interstitiell lunginflammation och andra idiopatiska interstitiella pneumonier.

Se upparbeta för mer detaljer.

Hantering

Den optimala medicinska behandlingen för behandling av idiopatisk lungfibros har ännu inte identifierats. Behandlingsstrategier för idiopatisk lungfibros innefattar bedömning och hantering av comorbida tillstånd enligt gällande rutiner, inklusive kronisk obstruktiv lungsjukdom, obstruktiv sömnapné, gastroesofageal refluxsjukdom och kranskärlssjukdom.

Andra strategier för hantering inkluderar följande:

  • Uppmuntra tobaksbrukare att sluta och erbjuda farmakoterapi efter behov.
  • Presentera syrebehandling hos patienter med hypoxemi i vila eller med motion (partialtryck av syre [paO 2 ] <55 mmhg eller en syremättnad med pulsokximetri [spO 2 ] <88\%). Målet är att behålla en syremättnad på minst 90\% i vila, med sömn och med ansträngning.
  • Vaccinera patienter mot influensa och pneumokockinfektion.

Kirurgi

  • Lungtransplantation: hänvisa alla patienter med diagnosen eller sannolik idiopatisk lungfibros vid utvärdering av lungtransplantation, oavsett den vitala kapaciteten, såvida inte kontraindikationer föreligger. {Ref8}

Farmakoterapi

  • Systemiska kortikosteroider (t.ex. prednison)
  • Immunsuppressiva medel (t.ex. azathioprin, cyklofosfamid)
  • Tyrosinkinashämmare (t.ex. nintedanib)
  • Antifibrotiska medel (t.ex. pirfenidon)

Se behandling och medicinering för mer detaljer.

Bakgrund

Idiopatisk lungfibros (IPF) definieras som en specifik form av kronisk progressiv fibrosande interstitiell lunginflammation med okänd orsak, främst förekommande hos äldre vuxna, begränsade till lungorna och associerad med det histopatologiska och / eller radiologiska mönstret hos vanliga interstitiella Lunginflammation (UIP). {Ref1}

Av de sju listade idiopatiska interstitiella pneumonierna i det amerikanska thoraciska samhället / Europas respiratoriska samhälls konsensus uttalande (dvs. idiopatisk lungfibros, icke-specifik interstitiell lunginflammation, kryptogen organiserande lunginflammation, akut interstitiell lunginflammation, desquamativ interstitiell lunginflammation, respiratorisk bronkiolitrelaterad interstitiell lunginflammation , Lymfoid interstitiell lunginflammation) är idiopatisk lungfibros den vanligaste. {Ref9} idiopatisk lungfibros har en dålig prognos och hittills finns inga beprövade effektiva terapier tillgängliga för behandling av idiopatisk lungfibros efter lungtransplantation. {Ref2}

De flesta patienter med idiopatisk lungfibros uppvisar en gradvis inbrott, ofta större än sex månader, av dyspné och / eller en icke-produktiv hosta. Symtomen föregår ofta diagnosen med en median på ett till två år. {Ref10} En bröstdiagram av bröstet visar ofta diffusa retikulära opacitet. Det saknar dock diagnostisk specificitet. {Ref11} Frekvensupplösning av beräknad tomografi (HRCT) är betydligt mer känslig och specifik för diagnos av idiopatisk lungfibros. På HRCT-bilder kännetecknas vanlig interstitiell lunginflammation av närvaron av retikulära opaciteter som ofta är förknippade med dragbronkchikt. När idiopatisk lungfibros framskrider, blir honeycombing mer framträdande. {Ref7} lungfunktionstester avslöjar ofta restriktiva störningar och minskad diffusionsförmåga för kolmonoxid. {Ref11}

Tillgängliga data tyder på att inget enskilt etiologiskt medel tjänar som en gemensam incitament händelse i patogenesen av idiopatisk lungfibros. De senaste 15 åren har patogenesteorin om generaliserad inflammation utvecklats till omfattande parenkymfibroser blivit mindre populär. {Ref11} Det är snarare trodde att epitelskada och aktivering i fibroblastfoci är viktiga tidiga händelser som utlöser en kaskad av förändringar som leder Till omorganisering av lungvävnadsfack. {Ref12}

Som nämnts ovan är idiopatisk lungfibros en idiopatisk interstitiell pneumonit som kännetecknas av vanlig interstitiell lunginflammation på histopatologi. Det hallmark-patologiska kännetecknet för vanlig interstitiell lunginflammation är ett heterogent, varierat utseende med alternerande områden av hälsosam lung, interstitiell inflammation, fibros och förändring av bikakekaka. Fibros dominerar över inflammation. {Ref12}

Diagnosen av idiopatisk lungfibros beror på kliniken att integrera kliniska, laboratorie-, radiologiska och / eller patologiska data för att göra en klinisk-radiologisk-patologisk korrelation som stöder diagnosen idiopatisk lungfibros. {Ref2}

Patofysiologi

Den tidigare teorin om patogenesen av idiopatisk lungfibros (IPF) var att generaliserad inflammation utvecklades till utbredd parenkymisk fibros. Emellertid har antiinflammatoriska medel och immunmodulatorer visat sig vara minimalt effektiva för att modifiera sjukdoms naturliga förlopp. Det förmodas för närvarande att idiopatisk lungfibros (IPF) är en epithelial-fibroblastisk sjukdom, i vilken okända endogena eller miljömässiga stimuli stör hemostasen hos alveolära epitelceller, vilket resulterar i diffus epithelialcellaktivering och avvikande epitelcellerreparation. {Ref13}

I den nuvarande hypotesen om patogenesen av idiopatisk lungfibros kan exponering för ett incitament (t.ex. rök, miljöföroreningar, miljö damm, virusinfektioner, gastroesofageal refluxsjukdom, kronisk aspiration) hos en mottaglig värd leda till att den initiala Alveolär epitelskada. {Ref14} återupprätta en intakt epitel efterföljande skada är en nyckelkomponent i normal sårläkning. Vid idiopatisk lungfibros, antas att efter skada provar avvikande aktivering av alveolära epitelceller migrationen, proliferationen och aktiveringen av mesenkymala celler med bildandet av fibroblastisk / myofibroblastisk foci, vilket leder till överdriven ackumulering av extracellulär matris med den irreversibla förstörelsen Av lungparenkymen. {Ref14}

Aktiverade alveolära epitelceller frisätter potenta fibrogena cytokiner och tillväxtfaktorer. Dessa innefattar tumörnekrosfaktor-a (TNF-a), transformerande tillväxtfaktor-p (TGF-p), blodplätt-härledd tillväxtfaktor, insulinliknande tillväxtfaktor-1 och endotelin-1 (ET-1). { Ref12} {ref14} dessa cytokiner och tillväxtfaktorer är involverade i migration och proliferation av fibroblaster och transformationen av fibroblaster i myofibroblaster. Fibroblaster och myofibroblaster är viktiga effektorceller vid fibrogenes och myofibroblaster utsöndrar extracellulära matrisproteiner. {Ref14}

För normal sårläkning ska sår myofibroblaster genomgå apoptos. Misslyckande av apoptos leder till myofibroblastackumulering, exuberande extracellulär matrisproteinproduktion, persistent vävnadskontraktion och patologisk scarbildning. {Ref14} TGF-p har visat sig främja en antiapoptotisk fenotyp i fibroblaster. {Ref14} dessutom myofibroblaster i fibroblastisk foci av Idiopatisk lungfibros har rapporterats genomgå mindre apoptotisk aktivitet i jämförelse med myofibroblaster i fibromyxoid-lesionerna av bronkiolit obliterans som organiserar lunginflammation. {Ref15}

Överflödig alveolär epitelcells apoptos och fibroblastresistens mot apoptos antas också bidra till fibroproliferation vid idiopatisk lungfibros. Forskning har visat att prostaglandin E 2 -brist i lungvävnad hos patienter med lungfibros, resulterar i ökad känslighet av alveolära epitelceller till FAS-ligandinducerad apoptos men inducerar fibroblastresistens mot fas-ligandinducerad apoptos. {Ref16} Därför kan apoptosresistens i fibroblasterna och myofibroblasterna som deltar i reparationen av det alveolära epitelet bidra till den ihållande och / eller progressiva fibrosen vid idiopatisk lungfibros.

Bevis på genetisk grund för idiopatisk lungfibros ackumuleras. Det har beskrivits att mutant telomeras är förknippat med familjen idiopatisk lungfibros. {Ref17} telomeras är ett specialiserat polymeras som adderar telomereupprepningar till ändarna av kromosomer. Detta bidrar till att kompensera förkortning som uppstår under DNA-replikation. TGF-β reglerar negativt telomerasaktiviteten. {Ref14} det föreslås att lungfibros hos patienter med korta telomerer provokeras av en förlust av alveolära epitelceller. Telomerförkortning uppträder också med åldrande, och det kan också förvärvas. Denna telomerkortsökning kan främja förlusten av alveolära epitelceller, vilket resulterar i avvikande epitelcellerreparation och därför bör betraktas som en annan potentiell bidragsgivare till patogenesen av idiopatisk lungfibros. {Ref17}

Dessutom har en gemensam variant i den förmodade promotorn av genen som kodar för mucin 5B ( MUC5B ) associerats med utvecklingen av både familjeinterstitiell lunginflammation och sporadisk lungfibros. MUC5B uttryck i lungan rapporterades vara 14,1 gånger så hög hos personer som hade idiopatisk lungfibros som hos dem som inte gjorde det. Därför kan dysregulerat MUC5B -uttryck i lungan vara involverad i patogenesen av lungfibros. {Ref18}

Slutligen har caveolin-1 föreslagits som en skyddande regulator för lungfibros. Caveolin-1 begränsar TGF-p-inducerad produktion av extracellulära matrisproteiner och återställer alveolär epithelialreparationsprocessen. {Ref14} har det observerats att uttrycket av caveolin-1 reduceras i lungvävnad från patienter med idiopatisk lungfibros och att Fibroblaster, den nyckelcellulära komponenten av fibros, har låga nivåer av caveolin-1-expression hos patienter med idiopatisk lungfibros. {Ref19}

Anmärkningen av ovannämnda faktorer som bidragande till patogenesen av idiopatisk lungfibros har lett till utvecklingen av nya tillvägagångssätt för behandling av idiopatisk lungfibros.

Epidemiologi

Förenta staterna

Inga omfattande studier av förekomsten eller förekomsten av idiopatisk lungfibros (IPF) finns tillgängliga för att basera formella uppskattningar.

En populationbaserad kohortstudie avslutades i olmsted county, minnesota, mellan 1997 och 2005, med syfte att uppdatera och beskriva förekomsten och förekomsten av idiopatisk lungfibros. Smalkriterierna idiopatisk lungfibros definierades genom vanlig interstitiell lunginflammation på ett kirurgiskt lungbiopsiprov eller ett bestämt vanligt interstitiellt lunginflammationsmönster på en HRCT-bild. Idiopatisk lungfibros med bred kriterier definierades genom vanlig interstitiell lunginflammation på ett kirurgiskt lungbiopsiprov eller ett bestämt eller möjligt vanligt interstitialt lunginflammationsmönster på en HRCT-bild. {Ref20} Dessa kriterier erhölls från det amerikanska thoraciska samhället / europeiska bröstkultursamhällets konsensus Uttalande. {Ref9}

Den åldersjusterade och sexjusterade incidensen av idiopatisk lungfibros hos personer som är 50 år eller äldre sträcker sig från 8,8 fall per 100 000 personår (smärre fallskriterier) till 17,4 fall per 100 000 personår Fallskriterier). {Ref20}

Den åldersjusterade och sexjusterade prevalensen bland invånare i åldrarna 50 år eller äldre varierar från 27,9 fall per 100 000 personer (smärre fallskriterier) till 63 fall per 100 000 personer (i stora fallskriterier). {Ref20}

Om förekomsten och förekomsten av idiopatisk lungfibros påverkas av geografiska, etniska, kulturella eller rasliga faktorer är det oklart. {Ref1}

International

Över hela världen uppskattas incidensen av idiopatisk lungfibros vara 10,7 fall per 100 000 årsår för män och 7,4 fall per 100 000 personår för kvinnor. Förekomsten av idiopatisk lungfibros beräknas vara 20 fall per 100 000 personer för män och 13 fall per 100 000 personer för honor. {Ref11}

Race

Epidemiologiska data från stora geografiskt varierade populationer är begränsade, och därför kan dessa data inte användas för att exakt bestämma förekomsten av en rasfördomning för idiopatisk lungfibros.

Kön

Användning av data som erhållits från en stor amerikansk sjukvårdsansökningsdatabas är förekomsten och förekomsten av idiopatisk lungfibros högre hos män i åldrarna 55 år eller äldre jämfört med kvinnor i samma ålder. {Ref21}

Ålder

Idiopatisk lungfibros påverkar främst personer som är 50 år eller äldre. Ungefär två tredjedelar av personer som diagnostiserats med idiopatisk lungfibros är i åldern 60 år eller äldre vid tidpunkten för diagnosen. Med hjälp av data som erhållits från en stor amerikansk sjukvårdsansökningsdatabas beräknades incidensen av idiopatisk lungfibros att sträcka sig från 0,4-1,2 fall per 100 000 personår för personer i åldern 18-34 år. Den uppskattade förekomsten av idiopatisk lungfibros hos personer i åldern 75 år eller äldre var emellertid signifikant högre och varierade från 27,1 till 76,4 fall per 100 000 årsår. {Ref21}

Prognos

Idiopatisk lungfibros (IPF) ger en dålig prognos, med en uppskattad genomsnittlig överlevnad på 2-5 år från diagnosdagen. {Ref2} uppskattad dödlighet är 64,3 dödsfall per miljon hos män och 58,4 dödsfall per miljon hos kvinnor . {Ref22}

Dödsfallet hos patienter med idiopatisk lungfibros ökar med ökande ålder, är konsekvent högre hos män än kvinnor och upplever årstidsmässig variation, med högsta dödsfall som inträffar på vintern, även när smittsamma orsaker utesluts. {Ref10}

Uppskattningar är att 60\% av patienterna med idiopatisk lungfibros dör från deras idiopatiska lungfibros, i motsats till att de dör med sin idiopatiska lungfibros. Av de patienter som dör med idiopatisk lungfibros, är det oftast efter en akut förvärring av idiopatisk lungfibros. När en akut exacerbation av idiopatisk lungfibros inte är dödsorsaken, bidrar en ökad kardiovaskulär risk och ökad risk för venös tromboembolisk sjukdom till dödsorsaken. De vanligaste orsakerna till dödsfall hos patienter med idiopatisk lungfibros innefattar akuta exacerbationer av idiopatisk lungfibros, akuta kranskärlssyndrom, kongestivt hjärtsvikt, lungcancer, smittsamma orsaker och venös tromboembolisk sjukdom. {Ref2}

En sämre prognos kan förväntas på grundval av olika kliniska parametrar, fysiologiska faktorer, radiografiska fynd, histopatologiska fynd, laboratoriefynd och bronkokalveolära sköljningsfynd. Du bois et al utvärderade ett poängsystem för att förutsäga individuell risk för dödlighet. De använde en kox proportionell riskmodell och data från två kliniska prövningar (n=1 099) för att identifiera oberoende prediktorer med 1 års dödlighet bland patienter med IPF. Resultaten visade att 4 lättlösta prediktorer (ålder, historia av respiratorisk sjukhusvård inom de föregående 24 veckorna, procentprognos för FVC och 24 veckors förändring i FVC) kunde användas i ett poängsystem för att uppskatta 1 års mortalitet. Detta poängsystem måste dock valideras i andra populationer av patienter med IPF. {Ref23}

Ley et al använde konkurrerande riskregressionsmodellering till retrospektivLy screen potentiella prediktorer av mortalitet i en derivat kohort av patienter med IPF (n=228). De identifierade en modell bestående av 4 prediktorer (kön, ålder,\% förutsagt FVC och\% predicted DL CO ). Baserat på dessa 4 prediktorer utvecklade de en enkel punkt-poängsmodell och scenarieringssystem som validerades retroaktivt i en separat kohort av patienter med IPF (n=330). {Ref24}

Författarna tror att index- och systemprogrammet ger kliniker en ram för att diskutera prognoser, beslutsfattare med ett verktyg för att undersöka scenspecifika hanteringsalternativ och forskare med förmåga att identifiera riskfyllda studiepopulationer som maximerar Effektivitet och kraft i kliniska prövningar. {Ref24}

Patienter med idiopatisk lungfibros, som har samtidig lunghypertension, har mer dyspné, större nedsatt övningskapacitet och ökad 1-års mortalitet jämfört med deras motsvarigheter utan pulmonell hypertension. {Ref2} Dessutom en multicenter prospektiv kohortstudie av 126 Lungtransplantationsprocedurer utförda för idiopatisk lungfibros avslöjade förhöjt lungartärtryck som en riskfaktor för primär graftdysfunktion (PGD) efter lungtransplantation. {Ref25} medelvärdet av lungartärtrycket (mPAP) för patienter med PGD efter lungtransplantation var 38,5 ± 16,3 Mm hg jämfört med en mPAP på 29,6 ± 11,5 mm hg hos patienter utan PGD efter lungtransplantation.

Patienter med IPF-mönster på HRCT-bildbehandling har en sämre prognos jämfört med patienter med biopsi-beprövad vanlig interstitiell lunginflammation och atypiska förändringar av idiopatisk lungfibros vid HRCT-bildbehandling. {Ref10} {ref26}

Patienter som har en minskning av tvingad vitalitet (FVC) (procentprognos) över 6 månader har en 2,4-faldig ökad risk för dödsfall. Dessutom är den enda starka predikanten av mortalitet en progressiv nedgång i FVC (> 10\% efter 6 mo) hos patienter som inte desaturerar till mindre än 88\% under 6 minuters gångprov (6MWT). {Ref27} / P>

En baslinjediffusionskapacitet för kolmonoxid (DL CO ) under 35\% är korrelerad med ökad dödlighet. Dessutom är en minskning av DL CO större än 15\% över 1 år också förknippad med ökad dödlighet. {Ref27}

Desaturering under tröskeln på 88\% under 6MWT har förknippats med ökad dödlighet. {Ref27} Dessutom hos patienter med idiopatisk lungfibros som desaturerar till mindre än 88\% under 6MWT, en progressiv minskning av DL CO (> 15\% efter 6 mo) är en stark förekomst av mortalitet. {Ref6}

BAL-fluidneutrofili har visat sig förutsäga tidig dödlighet. En studie visade ett linjärt samband mellan ökad neutrofilprocent och risken för mortalitet. Varje fördubbling i basvolymen BAL-fluidnutrofilprocenten var associerad med en 30\% ökad risk för död eller transplantation under det första året efter presentation. {Ref28}

Serum ytaktivt protein A (SP-A) är en medlem av kollektivfamiljen. SP-A utsöndras av typ II-pneumocyter, och nivån av SP-A verkar öka i början efter nedbrytning i det alveolära epitelet. SP-A har visat sig vara närvarande i onormala mängder i BAL-vätskan hos patienter med idiopatisk lungfibros. {Ref29} i en kohortstudie, efter kontroll för kända kliniska prediktorer av mortalitet, var en ökning av 49 ng / ml i baslinjeserum SP-A-nivå associerades med en 3,3-faldig ökad risk för dödlighet under det första året efter presentation. {Ref29} Därför är serum SP-A oberoende och starkt associerat med döds- eller lungtransplantation 1 år efter presentation. {Ref29}

Patientutbildning

Patienterna bör presenteras information om det fulla utbudet av alternativ som är tillgängliga för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Fördelar, nackdelar, risker, fördelar och alternativ bör diskuteras på ett balanserat och omfattande sätt. För patientutbildningsresurser, se lung- och luftvägscentrum.

Återgå till den idiopatiska lungfibrosguiden